Was ist die PNH?

Ein Beitrag für die
	- INFO 13 vom 06.12.2000 - 5. Jahrgang
und den Verein		(2001)
von Prof. Dr. med Jörg Schubert
Medizinische Klinik I Universitätskliniken des Saarlandes 66421 Homburg (Saar)
++ Aktuelle Anschrift siehe unter "Spezialisten" ++

Nicht nur der komplizierte Name, sondern das seltene Auftreten der Erkrankung führt nicht selten zu Rat- und Hilflosigkeit bei Patienten und ihren Angehörigen, bei denen eine solche Diagnose gestellt worden ist. Häufig sind auch nicht alle Details dieser Erkrankung den betreuenden Ärzten oder dem medizinischen Personal bekannt, so dass die Patienten im Internet oder in großen Büchereien Hilfe suchen müssen. Ein kleiner Überblick über diese recht vielseitige und auch noch nicht in allen Details erforschte Erkrankung soll dazu beitragen, fehlende Informationen zur Verfügung zu stellen.

Der Name paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) steht für eine Krankheit, bei der die roten Blutkörperchen sich vorzeitig innerhalb der Blutgefäße auflösen (intravasale Hämolyse). Sie ist eine erworbene Erkrankung und kann prinzipiell in jedem Lebensalter auftreten. Die PNH kann entweder direkt ohne vorausgehende Leiden oder auch als Komplikation anderer hämatologischer Erkrankungen wie der aplastischen Anämie und dem myelodysplastischen Syndrom auftreten. Oft finden sich Blutbildveränderungen wie eine Erniedrigung des roten Blutfarbstoffs (Hämoglobin), der Blutplättchen oder auch der weißen Blutkörperchen.

Durch die intravasale Hämolyse werden die zellulären Bestandteile der roten Blutkörperchen in den Blutgefäßen selbst freigesetzt. Ein wichtiger Bestandteil dieser Zellen ist das Hämoglobin. Kommt es zu einer größeren Freisetzung des Hämoglobins, wird dabei die Bindungskapazität der Bluteiweiße überschritten, was zu einer Ausscheidung des Hämoglobins durch die Niere und damit verbunden zu einer rotbraunen Verfärbung des Urins (Hämoglobinurie) führt. Neben der Hämolyse besteht bei Patienten mit PNH ein erhöhtes Risiko, venöse Thrombosen zu erleiden. Diese manifestieren sich nicht nur an gewohnter Stelle wie den Beinvenen, sondern sind außerdem auch an ungewöhnlichen Orten wie Lebervenen, Hirnvenen und Darmvenen vorhanden. Dabei kann es bei den Patienten zu kritischen Situationen kommen, durch die schwerwiegende Eingriffe wie z.B. Lebertransplantation erforderlich werden. Das Risiko, eine solche Thrombose zu erleiden, ist insbesondere bei Patienten mit gleichzeitig vorhandener Veränderung im Gerinnungssystem vorhanden. Im Verlauf der Erkrankung kann es zu weiteren Störungen der Blutbildung und in seltenen Fällen gar zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML) kommen.

nach oben

Im Gegensatz zu den häufigeren autoimmunhämolytischen Anämien sind es nicht Antikörper gegen die eigenen roten Blutkörperchen, die zum vorzeitigen Abbau der roten Blutkörperchen führen, sondern der Grund der Hämolyse liegt in der veränderten Struktur der roten Blutkörperchen selbst. Aufgrund einer erworbenen Veränderung in der Erbsubstanz der Zellen weist ein Teil der Blutzellen bei Patienten mit PNH einen Defekt einer Gruppe von Oberflächeneiweißen auf, die nicht konventionell, sondern über ein besonderes Ankermolekül (GPI-Anker) mit der Zellmembran verbunden sind. Zwei dieser Moleküle regulieren Complement, eine Gruppe von Eiweißen im Blut, deren Funktion darin besteht, Eindringlinge wie Bakterien oder Viren von außen fernzuhalten. Complement aktiviert sich an jeder Zellmembran, wenn es nicht durch diese Moleküle herabreguliert wird, was dann zu einem erheblichen Zellschaden bis hin zur Auflösung der Zelle führt. Genau dies passiert mit den roten Blutkörperchen bei den Patienten mit PNH. Diese Blutkörperchen werden durch das körpereigene Complement zerstört, weil sie es aufgrund der fehlenden GPI-verankerten Oberflächenmoleküle nicht herabregulieren können (Abbildung Aktivierung von Complement). Kommen weitere Faktoren wie Infektionen, die die Complement-Aktivität verstärken können, zu dem Status der PNH hinzu, kann die Hämolyse auch krisenhaft verlaufen, was dann oft dazu führt, dass der Hämoglobinwert weit absinkt und die Patienten notfallmäßig transfundiert werden müssen. Der Mechanismus, der zu venösen Thrombosen führt, ist jedoch bis heute ungeklärt.

Das Auftreten der GPI-defizienten Zellen im Blut der PNH-Patienten beruht auf einer Ausdehnung eines oder weniger einzelner Zellklone mit der oben beschriebenen Veränderung in ihrer Erbsubstanz im Knochenmark, dem Ort der Entstehung der Blutzellen. Diese Veränderung wird klonale Expansion genannt. Der Mechanismus der klonalen Expansion ist bis zum heutigen Tag nicht geklärt. Es ist durch Experimente in Mäusen lediglich geklärt, dass das Fehlen der GPI-verankerten Oberflächenmoleküle allein den Zellen keinen Wachstumsvorteil verschafft. Zwei Hypothesen werden zur Zeit für die klonale Expansion ins Feld geführt. Die eine Hypothese postuliert einen Selektionsmechanismus, durch den die normalen Zellen erkannt und eliminiert werden. Es bleiben die GPI-defizienten Zellen übrig, und das Knochenmark und periphere Blut werden von den GPI-defizienten Zellen dominiert. Die zweite Hypothese postuliert eine zweite Veränderung in der Erbsubstanz der klonalen Knochenmarkzellen, die das Zellwachstum beeinflusst (Abbildung Hypothesen). Ähnliche Veränderungen wurden bei Knochenmarkzellen von Patienten mit Myelodysplasie und Leukämie beobachtet. Welche der beiden Hypothesen sich als überlegen herausstellen wird, ist zur Zeit nicht geklärt.

nach oben

Bislang beruhte die Diagnostik der PNH auf dem Säurehämolysetest (Ham-Test), bei dem die roten Blutkörperchen der Patienten einem angesäuerten Serum ausgesetzt werden. Durch die Ansäuerung wird Complement aktiviert, was dann zur Auflösung der roten Blutkörperchen von PNH-Patienten, nicht aber von gesunden Spendern führt. Mittlerweile hat sich in der Diagnostik der PNH die Immunfluoreszenz mit folgender Durchflusszytometrie durchgesetzt (Abbildung Durchflusszytometrie). Dabei werden die Zellen der Patienten mit Antikörpern gegen die GPI-verankerten Eiweiße angefäbt und anschließend im Durchflusszytometer, das positiv angefärbte von negativen bzw. stark positive von schwach positiven Zellen unterscheiden kann, ausgewertet. Diese Methode weist eine deutlich höhere Genauigkeit (Sensitivität) der Analyse auf als der Ham-Test. Vor allem bei Patienten mit aplastischer Anämie und Myelodysplasie, bei denen oft nur wenige defekte Zellen im Blut nachweisbar sind, ist die durchflusszytomertrische Analyse deutlich überlegen.

Die einzige heute etablierte Therapie, die zu einer Heilung der Erkrankung führt, ist die allogene Knochenmarktransplantation von einem Geschwisterspender, dessen Oberflächeneiweiße auf den weißen Blutzellen als mit dem Patienten übereinstimmend identifiziert wurden. Da diese Therapie auch Risiken birgt, wird sie im Allgemeinen Patienten empfohlen, die einen schweren Verlauf oder schwerwiegende Komplikationen erlitten haben. Andererseits ist ein solch passender Geschwisterspender nicht für jeden Patienten verfügbar. Eine Fremdspendersuche wurde bislang nur bei sehr schweren Komplikationen wie einer AML eingeleitet, da mit einer Fremdspender-Transplantation bei Krankheiten wie aplastische Anämie und PNH keine guten Ergebnisse erzielt wurden. Mittlerweile konnten aber neue Verfahren zur Konditionierung (vorbereitende Chemotherapie vor Transplantation) entwickelt werden, durch die sich heute abzeichnet, dass auch die Ergebnisse der Fremdspender-Transplantation verbessert werden. Ansonsten orientiert sich die Behandlung eines PNH-Patienten an einer symptomatischen Therapie. Patienten, die eine schwere Hämolyse oder kräftige Blutarmut (Anämie) aufweisen, sollten transfundiert werden. Diese Transfusionen führen nicht nur zu einer Besserung des Hämoglobin-Wertes, sondern bremsen auch durch die Vermehrung der normalen Complement-resistenten roten Blutkörperchen die Hämolyse. Eine Eisenüberladung durch die notwendigen Transfusionen ist bei den meisten PNH-Patienten nicht zu erwarten, da sie über die Ausscheidung des Hämoglobins im Urin kontinuierlich Eisen verlieren. Patienten, die eine Thromboseneigung aufweisen oder weitere Risikofaktoren in ihrer plasmatischen Gerinnung dafür aufweisen, sollten mit einer "Blutverdünnung" (Marcumarisierung) behandelt werden. Bei einem Teil der Patienten kann der Grad der Hämolyse durch Gabe von Cortison-haltigen Medikamenten reduziert werden, was dann auch zu einer Verbesserung des Hämoglobinwertes führen kann.

nach oben

Neue Therapiestrategien

Ein Antikörper (Eculizumab) wurde entwickelt, der direkt die Aktivierung der Complement-Kaskade über eine Inaktivierung einer zentralen Komponente (C5) hemmen kann. Dieses Medikament ist hat sich in klinischen Studien gut bewährt und ist inzwischen in Deutschland zur Therapie von PNH zugelassen. Im Gegensatz zu den Placebo-behandelten Patienten ist bei den Patienten, die Eculizumab erhalten haben, die Hämolyseaktivität während der Behandlung nahezu komplett unterbunden. Das hat dazu geführt, dass auch die stark beeinträchtigenden Symptome wie Anämie (Blutarmut), Schluckbeschwerden, Bauchschmerzen und erektile Impotenz unter der Therapie deutlich gebessert sind. Die behandelten Patienten haben in speziell angelegten Fragebögen eine deutlich verbesserte Lebensqualität angegeben. Darüber hinaus gibt es erste Hinweise dafür, dass Eculizumab auch die Thromboseneigung bei der PNH günstig beeinflussen kann. Allerdings sollte zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht daraus geschlossen werden, dass die empfohlene Blutverdünnung unter der Therapie mit Eculizumab einfach abgesetzt werden kann. Diese Ergebnisse sind sehr ermutigend, weil sie zeigen, dass erstmals ein Medikament zu Verfügung steht, mit dem PNH-Patienten spezifisch behandelt werden können.

Da unter Eculizumab ein wesentlicher Teil der Complement-Kaskade blockiert ist, die als wichtiger Teil des sogenannten unspezifischen Immunsystems besteht, muss mit einer erhöhten Empfindlichkeit der behandelten Patienten gegenüber einer Infektion mit kapselbildenden Bakterien (Meningokokken, Gonokokken) gerechnet werden. Daher wird allen Patienten empfohlen, eine Impfung gegenüber Meningokokken durchführen zu lassen, ebenso haben alle Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien behandelt werden, den dringenden Rat erhalten, sich im Falle eines plötzlichen Fiebers oder schwerer Allgemeinsymptome sofort und unverzüglich beim Arzt vorzustellen, damit auch direkt antibiotisch behandelt werden kann.

aktualisiert: März 2009

nach oben